Malaria, das Infektoskop zum bevorstehenden Herbst

Unsere Patientin ist eine Digitalnomadin, die in Deutschland geboren und aufgewachsen ist. Sie verdient Ihr Geld von ihrem Rechner aus und kann dies an jedem Ort der Welt tun. Sie war mehrere Monate in einem ostafrikanischen Land wo sie im Juni Fieber bekam und schwer krank wurde. In einem lokalen Krankenhaus wurde eine Malaria diagnostiziert. Wie die Diagnose gestellt wurde wissen wir nicht. Man habe ihr gesagt, sie habe eine Mischinfektion – eine Malaria tropica und eine Vivaxmalaria. Im Anschluss an die dreitägige parenterale Behandlung müsse sie noch für 14 Tage Tabletten einnehmen. Die Geschichte ist schlüssig, sie klingt nach einer – wie auch immer gearteten – Therapie einer Mischinfektion und nach Primaquin zur „radikalen“ Heilung der Vivaxmalaria. Primaquin hatte sie allerdings nicht bekommen, sondern nur pflanzliche Präparate.

Nach diesem Erlebnis ist die Patientin nach Berlin geflogen um zwei Tage nach ihrer Rückkehr und etwas mehr als ein Monat nach der ersten Malariaepisode erneut schwer mit hohem Fieber, Abgeschlagenheit, Kopfschmerzen und Schüttelfrost zu erkranken. Ihr Malariaschnelltest hatte zwei positive Banden, eine für P. falciparum und eine zweite Bande.

Was hat es mit diesen Banden auf sich und wie kann man dieses Testergebnis auslegen?

• Interpretation 1: Sie könnte eine Monoinfektion mit P. falciparum mit hoher Parasitenlast haben. Dabei könnte es sich um eine Rekrudeszenz oder eine Reinfektion handeln.
• Interpretation 2: Sie könnte eine Monoinfektion mit P. vivax haben. Dabei könnte es sich um eine Rekrudeszenz, ein Rezidiv oder eine Reinfektion handeln (zur Terminologie in der Welt der Malaria kommen wir später).
• Interpretation 3: Sie könnte eine Mischinfektion mit P. falciparum und P. vivax (oder einer anderen Spezies) haben
• Interpretation 4: Sie könnte keine Malaria, sondern etwas Anderes haben.

Die Medizin ist auf Tests angewiesen und darauf, dass sie eindeutige Ergebnisse liefern. Der Malariaschnelltest erfüllt seine Aufgabe in unserem Fall nicht. Warum? Weil er einfach zu viele Interpretationen zulässt.

Malariaschnelltests sind Lateral-Flow-Testsysteme – wie die Schnelltests für SARS-CoV-2. Sie weisen Antigene nach. Grob vereinfacht enthalten die meisten der Malariatestsysteme zwei Tests. Sie suchen nach zwei grundsätzlich verschiedenen Antigenen: Eines davon ist das, für P. falciparum spezifische Histidine-Rich Protein (Pf-HRP); Die erste Bande. Ein zweites Antigen ist je nach Testanbieter entweder die panplasmodiale Aldolase oder die panplasmodiale LDH; Die zweite Bande. Panplasmodiales Antigen deshalb, weil beide Proteine von allen wichtigen humanpathogenen Plasmodienspezies einschließlich P. falciparum exprimiert werden. Die unterschiedliche Sensitivität der beiden im Schnelltest kombinierten Methoden ist ein Knackpunkt für die Interpretation des Ergebnisses: Es ist nämlich so, dass bei vergleichbarer Parasitendichte die Empfindlichkeit der panplasmodialen Tests für alle Plasmodienspezies geringer ist als die Empfindlichkeit des Pf-HRP-Tests für P. falciparum.

Bei einer Monoinfektion mit P. falciparum mit niedriger Parasitendichte wird deshalb nur die Pf-HRP Bande positiv, wohingegen bei hoher Parasitendichte beide Banden positiv werden.

Bei einer Monoinfektion mit P. vivax, P. ovale, P. malariae oder P. knowlesi sollte die erste Bande negativ bleiben. Die zweite Bande kann positiv werden, aber nur dann, wenn genügend Parasiten im Blut sind.

Bei einer Mischinfektion mit P. falciparum einerseits und P. vixax, P. ovale, P. malariae oder P. knowlesi werden beide Banden positiv, vorausgesetzt es sind genügend Parasiten im Blut. P. knowlesi lassen wir hier außen vor, weil es in Afrika nicht vorkommt.

Jetzt haben wir eine Erklärung für Interpretation 1 (Monoinfektion mit P. falciparum mit hoher Parasitendichte) und Interpretation 3 (Mischinfektion mit P. falciparum und P. vivax (oder P. ovale oder P. malariae))

Zum Verstehen von Interpretation 2 (Monoinfektion mit P. vivax) braucht es weitere Informationen zu den Schnelltests und zur Therapie der Malaria. Konkret lautet die Frage, warum die P. falciparum Bande positiv sein könnte, obwohl keine Infektion mit P. falciparum sondern eine Monoinfektion mit P. vivax vorliegt. Dazu müssen wir uns tiefer in den Lebenszyklus der Malaria begeben und in die Details der Behandlung:

Die meisten zur Behandlung der Malaria eingesetzten Medikamente richten sich ausschließlich gegen die asexuellen Blutstadien der Plasmodien. Asexuell vs. sexuell? Jetzt bitte nicht abwinken. Sie sind nicht alleine.

Der Lebenszyklus der Malaria

Der Lebenszyklus der Malaria wird von fast allen von uns während unseres Lebens (Griechisch: ζωή = Leben wie in Zoologischer Garten oder Zowie Sohn von David Bowie) zyklisch immer wieder vergessen. Hier bekommen Sie die Gelegenheit zu einer superkondensierten Auffrischung: Wie die meisten Parasiten hat auch die Malaria einen sexuellen und einen asexuellen Zyklus. Per Definition findet im Zwischenwirt der asexuelle Teil des Zyklus’ statt. Im Hauptwirt der sexuelle Teil. Auch wenn es für uns Menschen schwer zu verkraften sein mag, so sind wir dennoch im Kosmos der Malaria nicht der Hauptwirt, sondern nur der lausige Zwischenwirt. Die weibliche Anophelesmücke ist die Hauptwirtin.

Was passiert im Zwischenwirt?

Nach einem Intermezzo in der Leber (bei dem P. vivax und P. ovale sich in Form von Hypnozoiten (Griechisch: ὕπνος = Schlaf; wie bei Hypnose und ζωή = Leben; siehe oben) in den Leberzellen einnisten) infizieren Merozoiten unsere Erythrozyten. Sie entwickeln sich zu Trophozoiten (Griechisch: τροφή = Ernährung; wie bei hypertroph). In ihren jugendlichen Stunden sehen die Tropozoiten wie Ringe aus und ernähren sich vom Inhalt der Erys. Im nächsten Schritt werden sie zu Schizonten (Griechisch: σχίζω = teilen; wie in Schizophrenie oder in scissors, der Schere im Englischen). Deren Bestimmung ist es, durch asexuelle Teilung neue Merozoiten (Griechisch: μέρος = Teil; wie bei Monomer oder Dimer) zu erzeugen. Diese kleinen Teile wiederum werden durch einen, für die befallenen Erythrozyten lytisch ausgehenden Prozess in den Blutstrom entlassen, um erneut frische Erythrozyten zu infizieren... und so weiter und so fort. Alles im menschlichen Erythrozyten und im Blut, alles ohne Leberzellen, alles asexuell. Die weibliche Anophelesmücke kann mit Merozoiten, Trophozoiten und Schizonten nichts anfangen oder besser Merozoiten, Trophozoiten und Schizonten können mit der Mücke nichts anfangen, und gäbe es nicht noch eine Abzweigung aus diesem Kreislauf befände sich der Lebenszyklus der Plasmodien in einer Sackgasse. Aber einige der Parasiten brechen aus diesem Zyklus aus. Sie entwickeln sich zu Gametozyten (Griechisch: γάμος = Heirat), die für die Aufnahme durch eine weibliche Anophelesmücke bereitstehen, sich in maskuline und feminine Gametozyten differenzieren und sich dann in der Mücke vermählen und geschlechtlich vermehren. Der Rest ist für unsere Geschichte unwichtig. Was zählt ist die Tatsache, dass die Therapie der Malariaerkrankung im Menschen ausschließlich die asexuellen Blutstadien ins Visier nimmt aber keinen oder nur wenig Einfluss auf Hypnozoiten, Gametozyten oder die Antigenämie aufweist. Die betroffenen Menschen können nach einer Therapie schon einige Tage geheilt sein, in ihrem Blut treiben aber immer noch Gametozyten, die auf einen Mückenstich warten und Antigene. Gametozyten oder freie Antigene können aber den Antigenschnelltest positiv ausfallen lassen und das tun sie, solange sie zirkulieren. Der Test könnte also falsch positiv für P. falciparum und richtig positiv für die Anwesenheit von P. vivax sein.

Warum machen wir diesen Unterschied?

Weil die Falciparummalaria durch die heute verwendeten Therapieregime ausheilt, die Vivaxmalaria aber in der Leber in Form von schlafenden Parasiten – den Hypnozoiten – die Therapie übersteht und rezidivieren kann. Das Rezidiv einer Vivaxmalaria ist eine Komplikation einer Falciparummalaria, wenn keine radikale Therapie mit Primaquin nach einer Mischinfektion eingeleitet wurde [1]. Und damit haben wir die Rationale für Interpretation 2 (falsch positiver Test für P. falciparum, richtig positiver Test für P. vivax).

Was ist mit Interpretation 4 (keine Malaria)?

Das was für die Antigene aus Gametozyten von P. falciparum gilt, gilt auch für die Gametozyten und Antigene der anderen Spezies. Weder die Gametozytämie noch die Antigenämie ist mit der erfolgreichen Therapie der Erkrankung beendet. Wie lange die Testergebnisse falsch positiv ausfallen hängt von der Zusammenstellung der Therapie und vom Testsystem ab. Es kann in Einzelfällen auch mal um die 60 Tage dauern, bis der Schnelltest negativ wird [2]. Darüber hinaus kann der Test bei anderen Infektionskrankheiten falsch positiv ausfallen wie bei der chronischen HCV-Infektion, der akuten Toxoplasmose, der Schlafkrankheit, der Leishmaniose, der Schistosomiasis, bei Dengue und bei Chagas. Menschen mit hochtitrigem Rheumafaktor können auch einen falsch positiven Test haben [3].

Wir haben uns hier wegen des konkreten Falles auf die falsch positiven Testergebnisse beschränkt. Falsch negativ können die Test ausfallen, wenn zu wenige, aber auch wenn zu viele Plasmodien im Blut sind (Prozonen-Phänomen) [4]. In den letzten Jahren entgehen zudem in verschiedenen Regionen der Welt erworbene Infektionen mit P. falciparum den Schnelltests weil sie wegen Gendeletionen kein Pf-HRP exprimieren [5].

Jetzt wissen wir, warum der Malariaschnelltest in unserem Falle seine Aufgabe nicht erfüllt: Weil die Patientin

1. einen Monat zuvor eine Malariamischinfektion hatte,
2. eine (vermutlich insuffiziente) Behandlung für die asexuellen Blutstadien, aber keine radikale Therapie für die Hypnozoiten der Vivaxmalaria erhielt und weil sie
3. in der Zeit die zwischen ihrer Malariainfektion und ihrer Rückreise vergangen ist erneut eine Malaria, aber auch noch einige der anderen genannten Infektionen erwerben hätte können. Und deshalb ist es entscheidend, dass nach einem Schnelltest – wie auch immer er ausfällt – mikroskopiert wird. Das machen auch alle guten Labore.

Warum brauchen wir immer noch die Mikroskopie und vielleicht auch die PCR?

Im Ausstrichpräparat unserer Patientin, das Frau Dr. Ute Aurbach vom Tropeninstitut der Charité für unser Infektoskop fotografiert hat, beherbergten 5 Prozent der Erythrozyten Ringformen von P. falciparum. Mikroskopisch und per PCR fanden sich keine Hinweise auf eine akute Infektion mit P. vivax oder eine der anderen nicht-falciparum Spezies. Mit diesem Ergebnis waren beide positiven Banden des Schnelltests erklärt. Mit diesem Ergebnis war auch eine Rekurrenz einer Malaria tropica gesichert. Mit diesem Ergebnis war eine Rekurrenz eine Vivaxmalaria sehr unwahrscheinlich. Rekurrenz?

Begrifflichkeiten in der Welt der wiederkehrenden Malaria

Rekurrenz, Rekrudeszenz, Rezidiv und Reinfektion sind die Begriffe, die in der Welt der Malaria zirkulieren, die aber von Lernenden gerne durcheinandergebracht werden. Da Sie sich als Lesende des Infektoskops in dieser Welt bewegen wollen, könnte es für Sie von Interesse sein, diese Begriffe auseinanderzuhalten:

Rekurrenz ist der wertneutrale Überbegriff, der besagt, dass nach einer Malariatherapie erneut asexuelle Stadien der Parasiten im Blut auftauchen. Was könnte bei unserer Patientin dahinterstecken? Da sie nach ihrer Behandlung noch lange genug in Tansania war, könnte sie dort erneut von einer Mücke gestochen und ein weiteres Mal mit Malaria infiziert worden sein. Sie könnte damit eine Reinfektion mit P. falciparum oder einer anderen Spezies gehabt haben.

Es könnte aber auch sein, dass die Therapie, die sie erhielt, die asexuellen Blutstadien nicht vollständig abgetötet hatte und dass von den im Blutstrom überlebenden Parasiten eine Rekrudeszenz ausging (Btw. Gametozyten sind sexuelle Stadien, die nur für die Mücke bestimmt sind und nicht für eine Rekrudeszenz taugen).

Rekrudeszenz ist somit mit einem Therapieversagen der asexuellen Blutstadieninfektion gleichzusetzen. Bei adäquater Behandlung sollte es bei weniger als 5 Prozent der betroffenen Menschen dazu kommen. Aber, wenn man bedenkt, dass unsere Patientin nur eine dreitägige parenterale Therapie erhielt, muss man fast annehmen, dass es sich dabei um eine Monotherapie mit Artesunate handelte, was sicher nicht einer suffizienten Therapie entspricht.

Das Rezidiv ist definiert als ein Wiederaufflammen einer Malaria, welches von schlafenden Parasiten (Hypnozoiten) in der Leber ausgeht. Da man P. falciparum, P. malariae und P. knowlesi die Etablierung von Hypnozoiten in der Leber abspricht, können nach gängiger Lehrmeinung nur Infektionen mit P. vivax und P. ovale rezidivieren. In unserem Fall, bei dem wir weder mikroskopisch noch per PCR Hinweise auf die Anwesenheit von P. vivax oder P. ovale im Blut der Patientin gefunden haben, war demnach ein Rezidiv sehr unwahrscheinlich.

Die Unterscheidung von Rekrudeszenz und Rezidiv ist schön und eingängig, sie passt nur nicht ganz zur Realität, in der einige Menschen auch Jahre nach einem Aufenthalt in malariaendemischen Ländern eine Malaria mit P. falciparum und P. malariae entwickeln.

Joachim Richter und andere Malarialogen – oder besser Malariaphilosophen – stellen deshalb dieses starre Konzept in Frage und postulieren, dass alle humanpathogenen Plasmodienspezies in der Lage sind, schlafende Formen zu entwickeln. Aber das ist eine andere Geschichte, die wir Ihnen als Bettlektüre empfehlen [6].

Was bedeutet all das für unsere Patientin?

Sie hatte eine Rekurrenz mit P. falciparum. Dabei könnte es sich um eine Reinfektion oder eine Rekrudeszenz gehandelt haben. Beides ist möglich, weil sie noch eine gewisse Zeit exponiert war (Reinfektion), oder weil sie vermutlich keine suffiziente Therapie erhalten hatte (Rekrudeszenz). Sie hatte zumindest keine Rekurrenz (weder Reinfektion, noch Rekrudeszenz, noch Rezidiv) der Vivaxmalaria. Die in Ostafrika diagnostizierte Vivaxmalaria könnte aber in der Zukunft noch jederzeit rezidivieren. Und weil wir wissen, dass eine Falciparummalaria ein Risikofaktor für ein Rezidiv der Vivaxmalaria ist [1], haben wir uns entschieden, eine Therapie mit Artemether/Lumefantrin für die Malaria tropica und eine Therapie einer potentiell in der Leber schlafenden Vivaxmalaria mit Primaquin durchzuführen.

Epilog

Wenn auch Sie im sommerschwül nächtlichen Berlin im Bett liegen und an die Malaria denken bin ich bei Ihnen. Meine Hausgemeinschaft hat im Hinterhof einen sehr schönen Garten angelegt. Zur Bewässerung wurden zwei Wassertanks aufgestellt – sie sind voll von Mückenlarven. Anophelesmücken leben hier in Deutschland und in Berlin. Sie sind in der Lage, Malaria zu übertragen. In tropischen Nächten denke ich im Halbschlaf während der erfolglosen Versuche, eine Mücke auf meiner Stirn zu erschlagen an Singapur. Dort wird man für das Aufstellen eines Wassertanks im Hinterhof oder für die Verwendung von Untersetzern für Blumentöpfe auf dem Balkon hart bestraft – wegen der Errichtung einer Malariabrutstätte. Es nützt nichts, die Mücke fliegt erneut an. Berlin ist zum Glück nicht Singapur, besser man ergibt sich und schläft einfach.

Dr. Hartmut Stocker
Facharzt für Innere Medizin und Infektiologie
Klinik für Infektiologie und HIV-Medizin

Literatur

1. Commons RJ, Simpson JA, Thriemer K, Hossain MS, Douglas NM, Humphreys GS, Sibley CH, Guerin PJ, Price RN: Risk of Plasmodium vivax parasitaemia after Plasmodium falciparum infection: a systematic review and meta-analysis. The Lancet Infectious diseases 2019, 19(1):91-101, DOI: 10.1016/s1473-3099(18)30596-6.
2. Dalrymple U, Arambepola R, Gething PW, Cameron E: How long do rapid diagnostic tests remain positive after anti-malarial treatment? Malar J 2018, 17(1):228, DOI: 10.1186/s12936-018-2371-9.
3. Lee JH, Jang JW, Cho CH, Kim JY, Han ET, Yun SG, Lim CS: False-positive results for rapid diagnostic tests for malaria in patients with rheumatoid factor. Journal of clinical microbiology 2014, 52(10):3784-3787, DOI: 10.1128/jcm.01797-14.
4. Gillet P, Scheirlinck A, Stokx J, De Weggheleire A, Chaúque HS, Canhanga OD, Tadeu BT, Mosse CD, Tiago A, Mabunda S et al: Prozone in malaria rapid diagnostics tests: how many cases are missed? Malar J 2011, 10:166, DOI: 10.1186/1475-2875-10-166.
5. Thomson R, Parr JB, Cheng Q, Chenet S, Perkins M, Cunningham J: Prevalence of Plasmodium falciparum lacking histidine-rich proteins 2 and 3: a systematic review. Bulletin of the World Health Organization 2020, 98(8):558-568f, DOI: 10.2471/blt.20.250621.
6. Richter J, Franken G, Holtfreter MC, Walter S, Labisch A, Mehlhorn H: Clinical implications of a gradual dormancy concept in malaria. Parasitology research 2016, 115(6):2139-2148, DOI: 10.1007/s00436-016-5043-0.